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导读巨臀 波多黎各 女神 氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）属于核受体家眷，是调控基因抒发的转录因子，能转变编码放纵代谢稳态与多器官功能的卵白质基因，在脂质代谢、能量均衡、炎症响应以及细胞分化等诸多方面齐起着极为要害的作用。因此，PPAR家眷被誉为“明星基因”“千面靶点”以及“脂质调控的总开关”。PPARs主要有三种亚型：PPARα、PPARβ/δ和 PPARγ，其中PPARγ在转变细胞增殖、分化，糖脂代谢以及炎症免疫响应方面上演着要害变装，现已成为调养东谈主类多种重要疾病的弥留靶标。 在前期有筹商使命中，广州医科大学易伟-周志课题组以PPARγ靶标结构为基础、生物学功能为导向，比年来接连设备出(S)-VSP-77（Chem. Sci. 2020， 11， 2260）、抗菌药物芬替康唑（Pharmacol. Res. 2021， 154， 113653）、抗血栓药物双香豆素（Bioorg. Chem. 2022， 129， 106191）以及 (R)-YG-C-20（Biomed. Pharmacother. 2022， 154， 113653）等多个高效低毒的原创化学分子或已上市药物，算作靶向 PPARγ的候选新药化合物。 随后，该课题组基于表不雅遗传调控介导[如细胞周期卵白依赖性激酶5（CDK5）/细胞外转变卵白激酶（ERK）等]的“PPARγ-Ser273位点磷酸化”新机制学说，在靶向PPARγ的新药有筹商限制得回系列新进展，近期代表性使命如下： 1) 借助“老药新用”战术，发现抗骨质疏松药物-雷洛昔芬为PPARγ告成配体，对其结构进行优化后得到原创候选物YGL-12。YGL-12算作选定性 PPARγ调控剂/Ser273位点磷酸化扼制剂，展现出高效安全的抗II型糖尿病以及调养非乙醇性脂肪肝的效力（Eur. J. Med. Chem. 2024， 269， 116325 & CN117964602A）。  (https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2024.116325)巨臀 波多黎各 女神 91国产2) 通过基于结构的高通量杜撰筛选、化学靶向修饰以及体表里生物学评估，设备出源于自然产品白杨素的候选化合物YGT-31。YGT-31算作一种新式的选定性PPARγ调控剂/Ser273位点磷酸化扼制剂，阐扬出高效安全的抗II型糖尿病及逆转肝脂肪变性效力（Eur. J. Med. Chem. 2024， 276， 116728 & CN115093389A）。  (https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2024.116728) 3) 在前期设备的原创可逆O=S=N-Se共价修饰半胱氨酸中枢弹头基础上（Chem 2023， 9， 3335），通过靶向 PPARγ-LBD半胱氨基酸残基Cys285的定点野心与导向合成，得手设备出一类原创有机硒BTSA类生息物，算作选定性 PPARγ可逆共价调控剂/Ser273位点磷酸化扼制剂 （J. Med. Chem. 2024， DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c02803 & CN117229231A）。  (https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c02803) 4) 鉴于受表不雅遗传调控的“PPARγ-Ser273位点磷酸化”新机制在现代新药设备限制的弥留有筹商真义，该课题组在海外TOP期刊《Metabolism-Clinical and Experimental》厚爱发表了题为“Recent advances and therapeutic applications of PPARγ-targeted ligands based on the inhibition mechanism of Ser273 phosphorylation”的综述论文。该综述全面呈文了PPARγ-Ser273磷酸化在多种东谈主类重要疾病（如II型糖尿病、非乙醇性脂肪肝、、慢性阻挠性肺疾病、肿瘤、炎症等）发生/发展进程中所起的要害病理/生理功能，并系统梳理了基于这一特定机制的 PPARγ配体的设备近况以及调养诓骗情况（Metabolism2025， 163， 156097）。  (https://doi.org/10.1016/j.metabol.2024.156097) 上述使命是在易伟教授与周志副有筹商员共同指引下，以及侯宁教讲课题组的落拓撑抓与协助下，分辩由陈方园博士、马磊博士以及刘青妹硕士等主导完成。该系列使命得到了国度当然科学基金、广东省隆起后生基金、广东省“改革强校”工程、广州市“岭南硬汉”东谈主才工程以及广州医科大学高水平大学设置东谈主才引进规划等项指标落拓资助。 起头：广州医科大学
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